paclitaxel koncentrátum injekciós

Csak Rx

4764; 4766; 4768

(Patient Information tartalmazza)

Az anafilaxiás sokk és súlyos túlérzékenységi reakciók kialakulásáról légszomj és kezelést igénylő hipotónia, angioödéma és generalizált urticaria fordult elő 2-4% -ánál paklitaxel a klinikai vizsgálatokban. Halálos kimenetelű reakciók fordultak elő azoknál a betegeknél, annak ellenére, hogy premedikációban. Minden betegnél előkezelt kortikoszteroidok, difenhidramin, és H 2 antagonisták (lásd ADAGOLÁS ÉS ALKALMAZÁS). Betegeket, akiknél súlyos túlérzékenységi reakciók paclitaxel injekciót nem kaphat a kábítószert.

A paklitaxel injekciós kezelés nem adható a szolid tumorokban szenvedő betegek, akiknek kiindulási neutrofílszáma kevesebb, mint 1500 sejt / mm3 és nem adható olyan betegeknek, akik az AIDS-hez társuló Kaposi-szarkóma, ha a kiindulási neutrophil szám kevesebb, mint 1000 sejt / mm 3. Annak érdekében, hogy figyelemmel kíséri a bekövetkezése csontvelő-károsodás elsősorban neutropenia, amely súlyos is lehet és az eredmény a fertőzés, azt javasoljuk, hogy a gyakori perifériás kvantitatív vérkép végezni minden betegnél paklitaxel injekció.

A paclitaxel, USP az alábbi szerkezeti képlettel

C 47 H 51 NO 14, MT 853,9

A paclitaxel, USP fehér vagy csaknem fehér, kristályos por. Ez erősen lipofil, vízben oldhatatlan, és a megolvad körülbelül 216-217 ° C-on

Intravénás alkalmazást követően a paklitaxel, a paklitaxel plazmakoncentrációja csökkent bifázisosan. A kezdeti gyors csökkenése jelenti elosztása a perifériás kompartment és az elimináció. A későbbi fázisban köszönhető, részben a viszonylag lassan áramlik a paclitaxel a perifériás eloszlási térből.

A farmakokinetikai paramétereket a paklitaxel következő 3 és 24 órás infúzió paklitaxel dózisban 135 és 175 mg / m 2 volt meghatározva egy 3. fázis randomizált vizsgálat petefészek rákos betegek és foglalja össze az alábbi táblázat.

Úgy tűnt, hogy a 24 órás infúzió paklitaxel, a 30% -kal nőtt a dózis; (135 mg / m 2 vs. 175 mg / m 2) megnövelte a C max 87% -kal, míg az AUC (0-∞) maradt arányos. Azonban egy 3 órás infúzióban, a 30% -os növekedést adag, a C max és AUC (0-∞) voltak 68% -kal emelkedett, és 89% -kal. Az átlagos látszólagos megoszlási térfogat egyensúlyi állapotban, a 24 órás infúzió paklitaxel, mozgott 227-688 l / m 2, amely extenzív extravascularis eloszlásra és / vagy a paklitaxel szöveti kötődését.

A paklitaxel farmakokinetikáját is értékeltük felnőtt rákos betegeknél, akik egyszeri dózisban 15 és 135 mg / m 2 által adott 1 órás infúzió (n = 15), 30-275 mg / m 2 által adott 6 órás infúzió (n = 36 ), és 200-275 mg / m 2 által adott 24 órás infúzió (n = 54) 1. és 2. fázisú vizsgálatokban. Értékeket CL T és a megoszlási térfogat összhangban volt a megállapítások a 3. fázisú vizsgálatban. A paklitaxel farmakokinetikáját betegeknél AIDS-hez kapcsolódó Kaposi-szarkóma nem vizsgálták.

In vitro vizsgálatok kötődni humán szérum proteinek, felhasználva paclitaxel koncentráció tartományban 0,1-50 mcg / ml, jelezve, hogy között 89-98% a hatóanyag kötődik; A cimetidin, ranitidin, dexametazon vagy difenhidramin nem befolyásolta a paklitaxel fehérjekötődését.

Intravénás adása után 15-275 mg / m 2 dózisban paclitaxel 1, 6, vagy 24 órás infúzió, középérték kumulatív vizelettel változatlan gyógyszer között mozgott 1,3% -ról 12,6% -a ürül ki, amely extenzív nem renális clearance- . 5 kezelt betegek 225 vagy 250 mg / m 2 dózisban radioaktív izotóppal jelzett paklitaxel 3 órás infúzióban, átlagosan 71% a radioaktivitás ürült a széklettel 120 óra, és 14% -a ürült a vizelettel. Teljes hasznosítása radioaktivitás volt 56% és 101% -a ürül ki. A paklitaxel képviselte átlagosan 5% a beadott radioaktivitás visszanyerhető a székletben, míg a metabolitok elsősorban 6α-hidroxipaklitaxel, elszámolni a mérleg. In vitro humán máj mikroszómákkal és szöveti metszetekkel azt mutatta, hogy a paclitaxel metabolizálód elsősorban 6a-hidroxipaklitaxel a citokróm P450 izoenzim CYP2C8; és 2 minor metabolitok, 3’p -hydroxypaclitaxel és 6α, 3’p -dihydroxypaclitaxel, a CYP3A4. In vitro, a paklitaxel lebomlását a 6a-hidroxipaklitaxel gátolta számos szerek (ketokonazol, verapamil, a diazepam, a kinidin, a dexametazon, ciklosporin, tenipozid, etopozid, és vincristin), de az alkalmazott koncentrációk meghaladták talált in vivo következő normál terápiás dózisban. A tesztoszteron, 17α-etinil-ösztradiol, retinsav, és a kvercetin, egy specifikus inhibitora CYP2C8, szintén gátolta az 6α-hidroxipaklitaxel in vitro. A paklitaxel farmakokinetikáját is lehet azokat változtatni in vivo eredményeként kölcsönhatások vegyületek, amelyek szubsztrátjai, induktorok, vagy inhibitorok CYP2C8 és / vagy a CYP3A4 (lásd óvintézkedések, Drug Interactions).

A hajlam és a paklitaxel toxicitása 3 órás infúzióban értékelték 35 betegnél különböző fokú májfunkció. Relatív, hogy a betegek normális bilirubin, plazma paklitaxel betegek esetében az expozíció kóros szérum bilirubin ≤ 2-szer a normál felső határának (ULN) beadott 175 mg / m 2 növelték, de látszólag nem nőtt a gyakorisága vagy súlyossága a toxicitás. 5 beteg esetében a szérum össz-bilirubin> 2 szerese a normál értéknek, volt statisztikailag szignifikáns magasabb volt a súlyos myelosuppressio, még csökkentett dózisban (110 mg / m 2), de a nem megfigyelt növekedést a plazma expozíció (lásd Óvintézkedések, máj- és ADAGOLÁS és adagolás). A vese diszfunkció paklitaxel nem vizsgálták.

Lehetséges kölcsönhatások paklitaxel egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek hivatalosan még nem vizsgálták.

Mindkét vizsgálatban kezelt betegek paclitaxel ciszplatinnal kombinációban adott szignifikánsan magasabb volt válasz aránya, hosszabb progresszióig eltelt idő, és hosszabb túlélési időt a standard terápiához képest. Ezek a különbségek is jelentősek a betegcsoportban az Intergroup vizsgálatban nem optimálisan debulked betegség, bár a tanulmány nem volt teljesen motoros számára részhalmaza elemzések (2A és 2B táblázatok). Kaplan-Meier túlélési görbék az egyes tanulmányok ábrán mutatjuk be az 1. és 2..

A nemkívánatos hatások kapó betegeknél a paklitaxel ciszplatinnal kombinációban alkalmazzák ezekben a vizsgálatokban minőségileg megfelel, hogy látott az összevont adatainak elemzését kezelt 812 beteg monoterápiaként paclitaxel 10 klinikai vizsgálatokban. Ezek a nemkívánatos események és a nemkívánatos események a 3. szakasz első vonalbeli petefészek karcinóma vizsgálatok vannak leírva MELLÉKHATÁSOK szakasz táblázatos (10. és 11. táblázat) és a narratív formában.

A 3. fázisú vizsgálatban volt bifactorial tervezés és összehasonlította a hatékonyságát és biztonságosságát paclitaxel beadott, 2 különböző dózisban (135 vagy 175 mg / m 2) és menetrend (3 vagy 24 órás infúzió). A teljes válaszadási arány a 407 beteg 16,2% (95% CI, 12,8-20,2%), 6 teljes és 60 részleges válasz. A válasz időtartama, mérve az első napon a kezelés 8,3 hónap volt (tartomány: 3,2-21,6 hónap) volt. Progresszióig eltelt medián idő 3,7 hónap (tartomány 0.1+ hogy 25.1+ hónap). A medián túlélés 11,5 hónap (0,2 26.3+ hónap).

Válaszarány, a medián túlélés és a progresszióig eltelt a 4 kar adatokat az alábbi táblázat tartalmazza.

Az analíziseket a tervek szerint a bifactorial vizsgálati terv leírt protokoll, összehasonlítva a 2 adag (135 vagy 175 mg / m 2), függetlenül a menetrend (3 vagy 24 óra), és a 2 menetrendek függetlenül a dózist. Kapó betegeknél 175 mg / m 2 dózis volt a válaszadási arány hasonló részesülők a 135 mg / m 2 dózis: 18% versus 14% (p = 0,28). Nincs különbség a válaszadási arány észlelt, amikor összehasonlítjuk a 3 órát a 24 órás infúzió: 15% versus 17% (p = 0,50). Kapó betegeknél 175 mg / m 2 dózisban paclitaxel hosszabb volt a progresszióig eltelt idő, mint a fogadó 135 mg / m 2 dózis: medián 4,2 versus 3,1 hónap (p = 0,03). A progresszióig eltelt medián idő kezelésben részesülő betegeknél a 3 óra, szemben a 24 órás infúzió 4 hónap volt, szemben 3,7 hónap volt. A medián túlélés 11,6 hónap kapó betegeknél a 175 mg / m 2 dózis paclitaxel és 11 hónap kapó betegeknél a 135 mg / m 2 dózis (p = 0,92). A medián túlélés 11,7 hónap kezelésben részesülő betegeknél a 3 órás infúzióban paklitaxel és 11,2 hónap kapó betegeknél a 24 órás infúzió (p = 0,91). Ezek a statisztikai elemzéseket kell bánni, mert a többszörös összehasonlításokat.

A paklitaxel aktív maradt betegekkel szemben rezisztenciát fejlesztettek platina-tartalmú kezelés (definíció szerint a tumor progresszióját közben, vagy a tumor kiújulásának számított 6 hónapon belül befejezése, egy platina-tartalmú kezelés) a válasz aránya 14%, a 3. fázisú vizsgálatban és 31% az 1. és 2. fázisú klinikai vizsgálatokban.

A nemkívánatos hatások ebben, 3. fázisú vizsgálatban konzisztens volt látható az összevont adatainak elemzését kezelt 812 beteg 10 klinikai vizsgálatokban. Ezek a nemkívánatos események és a nemkívánatos események a 3. szakasz második vonalbeli petefészek karcinóma ismerteti azokat a mellékhatásokat szakasz táblázatos (táblázatok 10 és 12) és a narratív formában.

Ennek a randomizált vizsgálat támogatják a paklitaxel adagban 135-175 mg / m 2, adagolhatjuk egy 3 órás intravénás infúzió formájában. Ugyanez dózisok 24 órás infúzió voltak toxikusak. A tanulmány azonban nem volt elég ereje, hogy meghatározza, hogy egy adott dózis és ütemezése előállított kiváló hatékonyságot.

Abban az időben a jelenlegi elemzés szerint a medián követési idő 30,1 hónap. Az 2066 beteg közül, akik a hormon receptor pozitív, 93% -a kapott tamoxifent. Az elsődleges elemzéseit a betegségmentes túlélés és a teljes túlélés többváltozós Cox modell, amely magában foglalta a paklitaxel alkalmazása, doxorubicin adag, számos pozitív nyirokcsomók, a daganat mérete, a klimaxos állapot, valamint az ösztrogén receptor státusza tényezők. A modell alapján a betegségmentes túlélés, kapó betegek AC, majd paclitaxel volt 22% -kal csökkent a betegség kiújulásának kockázata, mint a randomizált betegek csak AC (kockázati arány [HR] = 0,78, 95% CI, 0,67-0,91 , p = 0,0022). Ők is volt egy 26% -kal csökkent a halálozás kockázatát (HR = 0,74, 95% CI, 0,60-0,92, p = 0,0065). For betegségmentes túlélés és a teljes túlélés, a p-értékeket nem igazították az interim analízisek. Kaplan-Meier görbék ábrán mutatjuk be a 3. és 4. Az adag emelése doxorubicin nagyobb, mint 60 mg / m 2 nem volt hatással sem a betegségmentes túlélés vagy a teljes túlélés.

Ezekből a retrospektív alcsoport-analízisek azt mutatják, hogy a kedvező hatás a paclitaxel egyértelműen megállapítják, a receptor-negatív alcsoportban, de a hasznot a receptor-pozitív betegek még nem világos. Tekintettel a menopauzális státusz javára paclitaxel összhangban (lásd 4. táblázat és ábrák 5-8).

A nemkívánatos hatások a betegek, akik a paklitaxel követően AC konzisztens volt látható az összevont adatok elemzése 812 beteg (10. táblázat) kezelt paklitaxelt monoterápiaként 10 klinikai vizsgálatokban. Ezek a nemkívánatos események leírása a MELLÉKHATÁSOK szakasz táblázatos (táblázatok 10 és 13) és a narratív formában.

Az összes válasz aránya a 454 értékelhető beteg volt, 26% (95% CI, 22-30%), a 17 teljes és 99 részleges válasz. A válasz medián időtartama, mérve a kezelés első napján, 8,1 hónap (3,4 és 18.1+ hónap). Összességében a 471 beteg, a progresszióig eltelt medián idő 3,5 hónap (0,03-17,1 hónap). A medián túlélés 11,7 hónap (0-18,9 hónap).

Válaszarány, a medián túlélés és a progresszióig eltelt a 2 kar kapnak az alábbi táblázatban.

A nemkívánatos hatások a betegek, akik egy-szer paclitaxel a 3. fázisú vizsgálatban konzisztens volt látható az összevont adatainak elemzését kezelt 812 beteg 10 klinikai vizsgálatokban. Ezek a nemkívánatos események és mellékhatások A fázis 3 emlő karcinóma ismerteti azokat a mellékhatásokat szakasz táblázatos (táblázatok 10 és 14) és a narratív formában.

Válaszarány, a progresszióig eltelt medián túlélés, és az 1 éves túlélési arányok szerepelnek az alábbi táblázatban. A bejelentett p-értékeket nem igazítottuk az összehasonlításokat. Statisztikailag szignifikáns különbség előnyben egyes paclitaxel + ciszplatin karok válaszarány és tumor progresszióját. Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a túlélés között sem paclitaxel plusz ciszplatin karon és a cisplatin + etoposid karját.

Az ECOG vizsgálatban a Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung (FACT-L) kérdőív 7 alskála mért szubjektív értékelése a kezelés. A 7, a tüdőrák Különleges alskálát a paklitaxel 135 mg / m2 / 24 óra plusz ciszplatin karon, mint a cisplatin / etoposid karját. Az összes többi tényező, nem volt különbség a kezelési csoportok között.

A nemkívánatos hatások a betegek, akik a paklitaxel és ciszplatin kombináció ebben a vizsgálatban általában összhangban van látható az összevont adatainak elemzését kezelt 812 beteg monoterápiaként paclitaxel 10 klinikai vizsgálatokban. Ezek a nemkívánatos események és a nemkívánatos események a 3. szakasz első vonalbeli NSCLC tanulmány ismerteti azokat a mellékhatásokat szakasz táblázatos (táblázatok 10 és 15) és a narratív formában.

Vizsgálatban CA139-174, beteg kapott paklitaxel 135 mg / m 2, 3 órás infúzió minden 3 hétben (tervezett dózis intenzitás 45 mg / m 2 / hét). Ha nem dózis-korlátozó toxicitást figyeltek meg, a betegek kaptak 155 mg / m 2 és 175 mg / m 2 a következő ciklusokban. Hematopoietikus növekedési faktorok nem használható kezdetben. Vizsgálatban CA139-281, beteg kapott paklitaxel 100 mg / m 2, 3 órás infúzióban 2 hetente (tervezett dózis intenzitás 50 mg / m 2 / hét). Ebben a vizsgálatban a betegek lehetne kapó hematopoietikus növekedési faktorok kezdete előtt a paklitaxel kezelés, vagy ezt a támogatást az volt, hogy kell elkezdeni, jelzett; az adagot a paklitaxel nem emelkedett. A dózis intenzitása paclitaxel használni ebben a betegpopulációban volt alacsonyabb, mint a dózis intenzitás ajánlott más szilárd tumorokban.

Minden beteg elterjedt és alacsony kockázatú betegségben. Alkalmazása a ACTG staging kritériumok betegek korábban szisztémás kezelést, 93% -uk a szegény kockázata a betegség kiterjedése (T 1), 88% volt a CD4 sejtszám <200 sejt / mm3 (I 1), és 97% volt a szegény kockázatot tekintve szisztémás betegség (S 1). Minden beteg vizsgálata CA139-174 a Karnofsky performance státusza 80, illetve 90 megkezdésekor; vizsgálatban CA139-281 voltak 26 (46%) betegnél a Karnofsky státusz 70 vagy rosszabb a kiinduláskor. Bár a tervezett dózis intenzitás 2 tanulmány némileg eltérő (45 mg / m 2 / hét Study CA139-174 és 50 mg / m 2 / hét Study CA139-281) adagolt dózis intenzitás 38-39 mg / m 2 / hét mindkét vizsgálatban hasonló tartomány (20 24 és 51-61). A medián válasz 8,1 hét múlva, a válasz átlagos időtartama mérni a kezelés első napján 10,4 hónap volt (95% CI, 7-11 hónap) a betegek, akiket előzőleg szisztémás kezelés. A progresszióig eltelt medián idő 6,2 hónap volt (95% CI, 4,6-8,7 hónap). A paklitaxel Injection javallt adjuváns kezelésére nyirokcsomó-pozitív emlőrák után adjuk be a szabványos doxorubicin tartalmú kombinált kemoterápiát. A klinikai vizsgálat volt összességében kedvező hatása a betegség-mentes és teljes túlélés tekintetében a teljes népesség betegek receptor-pozitív és receptor-negatív tumorok, de az előny már kifejezetten bizonyítja adat (medián követési 30 hónap) csak a betegek ösztrogén és progeszteron receptor-negatív tumorok (lásd klinikai vizsgálatok emlőkarcinóma). A paklitaxel Injection javallt kezelésére emlőcarcinoma kombinált metasztatikus betegség miatt kemoterápiát vagy visszaesést követő 6 hónapon belül adjuváns kemoterápiát. Előzetes kezelésben kellett volna egy antraciklin hacsak klinikailag nem kontraindikált. A paklitaxel injekció, a ciszplatinnal kombinációban javallt első vonalbeli kezelésére nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegek, akik nem potenciálisan kuratív műtét és / vagy sugárkezelés. A paklitaxel Injection javallt a második vonalbeli kezelésére AIDS-hez társuló Kaposi-szarkóma. A paklitaxel injekció nem alkalmazható olyan betegeknél, szolid tumorok, akiknek kiindulási neutrofílszáma <1500 sejt / mm3 vagy ha a beteg AIDS-hez kapcsolódó Kaposi-szarkóma, akiknél a kiindulási neutrofil sejtszám <1000 sejt / mm3. A csontvelő-szuppresszió (elsősorban neutropenia) dózisfüggő, és a dózis-limitáló toxicitás. A neutrofil A legalacsonyabb történt medián 11 nap volt. A paklitaxel injekció nem adható olyan betegeknek, akiknek a kiindulási neutrofil száma kevesebb, mint 1500 sejt / mm3 (<1000 sejt / mm 3 betegek számára KS). Gyakori monitorozása vérképet kell bevezetni alatt paclitaxel injekciós kezelése. A betegeknek nem kell újra kezelni a további ciklusok paclitaxel injekciót, amíg a neutrofilszám szintre> 1500 sejt / mm3 (> 1000 sejt / mm3 betegeknél KS) és a vérlemezkék emelkedik újra> 100.000 sejt / mm 3.

Súlyos vezetési zavarok dokumentálták <1% -ánál fordultak elő paklitaxel injekciós kezelés, és bizonyos esetekben szükség pacemaker elhelyezést. Ha a betegeknél jelentős vezetési zavar során paklitaxel infúzió megfelelő kezelést kell alkalmazni, és folyamatos kardiológiai monitorozást kell végezni a későbbi kezelés paclitaxel injekciót. Nincsenek megfelelő és jól kontrollált vizsgálatokat terhes nők esetében. Ha paclitaxel injekció terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg alatt terhes lesz ez a gyógyszer a beteg tájékoztatni kell a potenciális veszélyt a magzatra. A fogamzóképes korú nők figyelmét fel kell hívni, hogy kerüljék el a teherbeesést. A paclitaxel injekciót kell beadni keresztül in-line szűrőt egy mikroporózus membrán nem nagyobb, mint 0,22 mikron. Az olyan szűrők, mint például IVEX-2 ® szűrők, amelyek rövid bemeneti és kimeneti PVC bevonatú cső nem eredményezett szignifikáns DEHP expozícióhoz. A paklitaxel lebomlását injekció katalizálják citokróm P450 izoenzimek CYP2C8 és CYP3A4. Óvatosan kell eljárni, ha a paklitaxelt egyidejűleg ismert szubsztrátok vagy inhibitorok a citokróm P450 izoenzimek CYP2C8 és CYP3A4. Óvatosan kell eljárni, ha a paclitaxel injekció egyidejű alkalmazása ismert szubsztrátok (pl midazolam, buspirone, felodipin, lovasztatin, eletriptán, szildenafil, szimvasztatin és triazolam) gátlók (például atazanavir, klaritromicin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, szakvinavir és telitromicin) és induktorok (pl rifampicin és karbamazepin) a CYP3A4 (lásd klinikai farmakológia). Ugyancsak óvatosnak kell eljárni, ha a paclitaxel injekció egyidejű alkalmazása ismert hordozók (például repaglinid és roziglitazon) inhibitorok (például gemfibrozil), és induktorok (pl rifampicin) CYP2C8 (lásd klinikai farmakológia). Lehetséges közötti kölcsönhatások paclitaxel injekció, egy CYP3A4 és proteáz inhibitorok (ritonavir, szakvinavir, indinavir, nelfinavir), melyek szubsztrátok és / vagy CYP3A4-inhibitorok, nem értékelték a klinikai vizsgálatok során. Az irodalomban található jelentések azt mutatják, hogy a plazma szintek doxorubicin (és aktív metabolitja, a doxorubicinol) növelhető, ha a paklitaxelt és a doxorubicint a kombinált használata. Azoknál a betegeknél, előrehaladott HIV-betegség és a rossz prognózisú AIDS-hez társuló Kaposi-szarkóma, paclitaxel beadva, az ajánlott adag a betegség, lehet kezdeni, és ismételni, ha a neutrofil granulociták száma legalább 1000 sejt / mm3. A paklitaxel injekció tartalmaz dehidratált alkohol, USP, 396 mg / ml-; figyelembe kell venni az esetleges központi idegrendszeri és egyéb alkohol hatásait (lásd óvintézkedések, gyermekgyógyászati ​​felhasználásra). A súlyosabb események, mint például visszérgyulladás, cellulitis, beszűrődés, hámlás, nekrózis, fibrózis számoltak be. Egyes esetekben a kezdete a reakció az injekció helyén sem történt hosszabb infúzióban vagy késett egy hét és 10 nap. A specifikus kezelés érből reakciók ismeretlen ebben az időben. Mivel előfordulhat, Extravasatio ajánlatos szorosan figyelemmel kíséri az infúzió helyén lehetséges infiltráció során a gyógyszer beadását. A paklitaxel clastogen in vitro (kromoszóma aberrációk humán limfociták) és in vivo (mikronukleusz teszt egerekben). A paclitaxel nem volt mutagén az Ames-tesztben vagy a CHO / HGPRT génmutációs vizsgálatban. Paklitaxel előtt és alatt párzási előállított fertilitási zavarok Hím és nőstény patkányokon egyenlő vagy nagyobb, mint 1 mg / kg / nap (0,04 a napi javasolt maximális humán dózisnak mg / m2 alapon). Ebben a dózisban, vagy nagyobb, mint 1 mg / kg / nap (körülbelül 0,04 a napi ajánlott maximális humán a mg / m 2 alapon). Ebben a dózisban paclitaxel okozta csökkent termékenységet és a reproduktív indexek, és a megnövekedett embryo- és magzatkárosító hatást (lásd FIGYELMEZTETÉSEK). Voltak jelentések a központi idegrendszer (CNS) toxicitás (ritkán halálos kimenetelű) egy klinikai vizsgálatban a gyermekkorú betegek amelyben paklitaxel infúziót intravénásan 3 óra alatt dózisban 350 mg / m 2, 420 mg / m 2. a toxicitás legvalószínűbb tulajdonítható magas dózisa etanol komponense a paclitaxel jármű adott egy rövid infúziós idő. Az egyidejűleg alkalmazott antihisztaminok fokozza ezt a hatást. Bár a közvetlen hatása a paclitaxel önmagában nem zárható, a nagy dózisban alkalmazott ebben a vizsgálatban (több mint kétszerese az ajánlott felnőtt adag) figyelembe kell venni annak értékelésekor, a kedvezményes; A nagy dózisok ebben a tanulmányban alkalmazott biztonsági paklitaxel alkalmazása ebben a populációban. Egyik megfigyelt toxikus befolyásolta egyértelműen az életkor. Myelosuppressiót dózis és ütemezése kapcsolódó, a menetrend hatás a nagyobb. A fejlesztés a súlyos túlérzékenységi reakciók (HSRs) volt ritka; 1% A betegek és 0,2% a tanfolyamok általános. Nem volt nyilvánvaló dózis vagy menetrend hatás látható a HSRs. A perifériás neuropátia egyértelműen dózis-függő, de menetrend tűnt, nem befolyásolja az előfordulási. Az előfordulási nemkívánatos esemény a teljes lakosság valószínűleg képviseli alulbecsülték a tényleges előfordulási adott, hogy a biztonsági adatokat gyűjtöttek függően másként beiratkozási korosztály. Azonban, mivel a biztonsági adatokat gyűjtöttek konzisztensen rend, a biztonság, a szekvenciális hozzáadását paklitaxel AC kezelést lehet hasonlítani, az AC kezelést önmagában. Betegekhez képest, akik csak AC, kapó betegek AC, majd paclitaxel tapasztalt több III / IV fokozatú toxicitás neuroszenzoros több Grade III / IV myalgia / arthralgia, több III / IV fokozatú neurológiai fájdalom (5% vs. 1%), a III / IV fokozatú influenzaszerű tünetek (5% vs. 3%), és több fokozatú III / IV hiperglikémia (3% vs. 1%). A további 4 kúrát paklitaxellel, 2 haláleset (0,1%) tulajdonítottak a kezelést. Alatt paclitaxel kezelés Grade IV neutropenia számolt 15% -ánál, Grade II / III neuroszenzoros toxicitás 15%, Grade II / III izomfájdalmak 23%, és az alopecia 46%. Az előfordulása súlyos hematológiai toxicitás, fertőzések, a nyálkahártya és a cardiovascularis események fokozott magasabb dózisú doxorubicin. Myelosupressio és perifériás neuropátia dózisfüggő. Volt egy súlyos túlérzékenységi reakció (HSR) figyeltek meg az adag 135 mg / m 2. Az alábbi táblázat mutatja az előfordulási gyakorisága a fontos nemkívánatos események. Toxicitás általában súlyosabb a nagydózisú paclitaxel kezelés kar (T250 / C75), mint az alacsony dózisú paclitaxel csoportban (T135 / C75). Összehasonlítva a cisplatin / etoposid ágban a betegek az alacsony dózisú paclitaxel csoportban tapasztalt több ízületi / izomfájdalom bármilyen minőségű és súlyosabb neutropenia. A lázas neutropenia nem jelentettek ebben a vizsgálatban. Abban a vizsgálatban, ahol a paklitaxel alkalmazni olyan betegeknél, petefészek-karcinóma dózisban 135 mg / m2 / 24 óra és a ciszplatinnal kombinációban a kontroll karral szemben a ciklofoszfamid és ciszplatin, előfordulása fokozatú IV neutropenia és lázas neutropenia szignifikánsan nagyobb volt a paclitaxel plusz ciszplatin karon, mint a kontroll csoportban. Grade IV neutropenia 81% a paklitaxel + ciszplatin karon versus 58% a ciklofoszfamid plusz ciszplatin karon, és a lázas neutropenia 15%, illetve 4%. A paklitaxel / ciszplatin karon voltak 35/1074 (3%) tanfolyamok lázzal, amelyben Grade IV neutropenia jelentették valamikor során. Amikor a paklitaxelt, majd ciszplatinnal adtuk be betegek előrehaladott NSCLC az ECOG vizsgálatban a előfordulása Grade IV neutropénia volt 74% (paclitaxel 135 mg / m2 / 24 óra hosszat, majd ciszplatin) és 65% (paclitaxel 250 mg / m 2 / 24 órán keresztül, majd ciszplatinnal és G-CSF), míg 55% kapó betegeknél cisplatin / etoposid. Láz gyakori volt (12% az összes kezelési ciklus). Fertőző epizódok 30% az összes beteg és 9% -a az összes tanfolyamok; ezek az epizódok voltak végzetes 1% az összes beteg, és benne sepsis, és hashártyagyulladás. A 3. fázis második vonalbeli petefészek tanulmány, fertőző epizódok jelentettek 20% és 26%, a kezelt betegek egy adag 135 mg / m 2, vagy 175 mg / m 2 adott mint a 3 órás infúzió, ill. Húgyúti fertőzések és a felső légúti fertőzések voltak a leggyakrabban jelentett fertőzéses szövődmények. Az immunhiányos beteg populációban előrehaladott HIV-betegség és a rossz prognózisú AIDS-hez társuló Kaposi-szarkóma, 61% -ánál jelentettek legalább egy opportunista fertőzés (lásd Klinikai vizsgálatok, az AIDS-hez társuló Kaposi-szarkóma). Használata szupportív terápia, beleértve a G-CSF, betegeknek ajánlott, akik tapasztaltak súlyos neutropenia (lásd ADAGOLÁS ÉS ALKALMAZÁS). Thrombocytopenia jelentették. Húsz százaléka észlelte visszaesett a vérlemezkeszám alábbi 100.000 sejt / mm 3 alatt legalább egyszer a kezelés; 7% volt a vérlemezkeszám <50000 sejt / mm 3 idején a legrosszabb mélypontját. Vérzéses epizódok mértek 4% -a tanfolyamok és 14% -kal az összes beteg, de a legtöbb a vérzéses epizódok lokalizálták és gyakoriságát ezen események független a paclitaxel dózis és ütemezése. A 3. fázis második vonalbeli petefészek vizsgálatban vérzési epizódok jelentettek 10% -ában; nem kezelt betegeknél a 3 órás infúzióban kapott trombocita transzfúziót. Az adjuváns mellrák vizsgálatban az volt a súlyos thrombocytopenia és trombocita transzfúziót nőtt a magasabb dózisú doxorubicin. Anémia (Hb <11 g / dl) volt megfigyelhető a 78% az összes beteg és súlyos volt (Hb <8 g / dl) 16% -a volt. Nem következetes összefüggés a dózis vagy ütemezés és gyakoriságát anémiát figyeltek meg. Összes beteg normál kiindulási hemoglobin, 69% lett vérszegény a tanulmányt, de csak 7% -uk súlyos vérszegénység. Piros-transzfúzió volt szükség a 25% az összes beteg és azok 12% -a normál kiindulási hemoglobin szint. A minor túlérzékenységi reakciók jobbára kipirulás (28%), bőrkiütés (12%), hipotenzió (4%), légszomj (2%), tachycardia (2%), és a magas vérnyomás (1%). A frekvencia túlérzékenységi reakciók viszonylag stabil maradt a kezelés teljes időtartama. Hidegrázás, sokk, és a hátfájás együtt túlérzékenységi reakciókat jelentettek. Jelentős cardiovascularis események esetleg összefüggő paklitaxelt monoterápiaként történt körülbelül 1% az összes beteg. Ezek az események benne syncope, ritmus rendellenességek, magas vérnyomás, és a vénás trombózis. Az egyik beteg syncope kezelt paclitaxel 175 mg / m 2, 24 óra alatt kellett progresszív hipotenzió és meghalt. A ritmuszavarok tartalmazza tünetmentes kamrai tachycardia, bigeminia, és teljes AV-blokk igénylő pacemaker elhelyezést. Betegek körében NSCLC kezelt paklitaxel és ciszplatin kombináció a 3. fázisú vizsgálatban szignifikáns cardiovascularis események a 12-13%. Ez a látszólagos növekedés kardiovaszkuláris események valószínűleg növekedése miatt a kardiovaszkuláris kockázati tényezők tüdőrákos betegek. Elektrokardiogram (EKG) gyakoriak voltak betegek körében észleltek. EKG tanulmányi általában nem eredményez a tünetek nem voltak dózis-korlátozó, és nem volt szükség beavatkozásra. EKG észleltek 23% -a az összes betegnél. Azoknál a betegeknél, egy normális EKG vizsgálat kezdete előtt, 14% -a az összes betegnél rendellenes nyomkövetés közben tanulmány. A leggyakrabban jelentett EKG módosítások voltak a nem-specifikus repolarizáció rendellenességek, sinus bradycardia, sinus tachycardia és idő előtti verés. Azoknál a betegeknél, normális EKG-t az induláskor, a korábbi kezelés antraciklinekkel nem befolyásolja a gyakorisága EKG. Esetei szívinfarktus számoltak be. Pangásos szívelégtelenség, beleértve kardiális diszfunkció és csökkentése bal kamrai ejekciós frakció és kamrai elégtelenség, számoltak jellemzően betegeknél, akik egyéb kemoterápiával, nevezetesen antraciklinek (lásd óvintézkedések, gyógyszer kölcsönhatások). A pitvarfibrilláció és supraventricularis tachycardia számoltak be. Mellkasi folyadékgyülem és légzési elégtelenséget jelentettek. Általánosságban, a gyakorisága és súlyossága neurológiai manifesztációk voltak dózisfüggő kapó betegeknél egyetlen szerként paklitaxel. A perifériás neuropátia volt megfigyelhető 60% az összes beteg (3% súlyos) és 52% (2% súlyos) a betegek anélkül, hogy a már meglévő neuropátia. A frekvencia perifériás neuropátia növekedett kumulatív dózis. Paresthesia gyakran fordul elő formájában hyperesthesia. A neurológiai tüneteket észleltek 27% -ában az első kúra és a 34-51% -os során 2 és 10 perifériás neuropathia volt az oka a paclitaxel megszakítását 1% az összes beteg. A szenzoros tünetek általában javultak vagy megszűntek néhány hónapon belül a paclitaxel megszakítását. Már meglévő neuropathia következtében a korábbi terápiák nem ellenjavallata a paklitaxel kezelés. Az Intergroup első vonalbeli petefészek karcinóma (lásd 11. táblázat), neurotoxicitás tartalmazza jelentéseit neuromotor és neurosensoros eseményeket. A rendet paclitaxel 175 mg / m 2 által adott 3 órás infúzióban plusz ciszplatin 75 mg / m 2 eredményezett nagyobb előfordulási gyakoriságát és súlyosságát neurotoxicitás, mint a kezelés részeként ciklofoszfamid és ciszplatin, 87% (21% súlyos) versus 52% (2% severe), respectively. The duration of grade III or IV neurotoxicity cannot be determined with precision for the Intergroup study since the resolution dates of adverse events were not collected in the case report forms for this trial and complete follow-up documentation was available only in a minority of these patients. In the GOG first-line ovarian carcinoma study, neurotoxicity was reported as peripheral neuropathy. The regimen with paclitaxel 135 mg/m 2 given by 24 hour infusion plus cisplatin 75 mg/m 2 resulted in an incidence of neurotoxicity that was similar to the regimen containing cyclophosphamide plus cisplatin, 25% (3% severe) versus 20% (0% severe), respectively. Cross-study comparison of neurotoxicity in the Intergroup and GOG trials suggests that when paclitaxel is given in combination with cisplatin 75 mg/m 2, the incidence of severe neurotoxicity is more common at a paclitaxel dose of 175 mg/m 2 given by 3 hour infusion (21%) than at a dose of 135 mg/m 2 given by 24 hour infusion (3%). In patients with NSCLC, administration of paclitaxel followed by cisplatin resulted in a greater incidence of severe neurotoxicity compared to the incidence in patients with ovarian or breast cancer treated with single-agent paclitaxel. Severe neurosensory symptoms were noted in 13% of NSCLC patients receiving paclitaxel 135 mg/m 2 by 24 hour infusion followed by cisplatin 75 mg/m 2 and 8% of NSCLC patients receiving cisplatin/etoposide (see TABLE 15). Other than peripheral neuropathy, serious neurologic events following paclitaxel administration have been rare (< 1%) and have included grand mal seizures, syncope, ataxia, and neuroencephalopathy. Autonomic neuropathy resulting in paralytic ileus has been reported. Optic nerve and/or visual disturbances (scintillating scotomata) have also been reported, particularly in patients who have received higher doses than those recommended. These effects generally have been reversible. However, reports in the literature of abnormal visual evoked potentials in patients have suggested persistent optic nerve damage. Postmarketing reports of ototoxicity (hearing loss and tinnitus) have also been received. Convulsions, dizziness, and headache have been reported. Hepatic necrosis and hepatic encephalopathy leading to death have been reported. Patients with gynecological cancers treated with paclitaxel and cisplatin may have an increased risk of renal failure with the combination therapy of paclitaxel and cisplatin in gynecological cancers as compared to cisplatin alone. In patients with poor-risk AIDS-related Kaposi's sarcoma, nausea/vomiting, diarrhea, and mucositis were reported by 69%, 79%, and 28% of patients, respectively. One-third of patients with Kaposi's sarcoma complained of diarrhea prior to study start (see CLINICAL STUDIES, AIDS-Related Kaposi's Sarcoma). In the first-line Phase 3 ovarian carcinoma studies, the incidence of nausea and vomiting when paclitaxel was administered in combination with cisplatin appeared to be greater compared with the database for single-agent paclitaxel in ovarian and breast carcinoma. In addition, diarrhea of any grade was reported more frequently compared to the control arm, but there was no difference for severe diarrhea in these studies. Intestinal obstruction, intestinal perforation, pancreatitis, ischemic colitis, dehydration, esophagitis, constipation, and ascites have been reported. Neutropenic enterocolitis (typhlitis), despite the coadministration of G-CSF, was observed in patients treated with paclitaxel alone and in combination with other chemotherapeutic agents. More severe events such as phlebitis, cellulitis, induration, skin exfoliation, necrosis, and fibrosis have been reported. In some cases the onset of the injection site reaction either occurred during a prolonged infusion or was delayed by a week to 10 days. A specific treatment for extravasation reactions is unknown at this time. Given the possibility of extravasation, it is advisable to closely monitor the infusion site for possible infiltration during drug administration. Skin abnormalities related to radiation recall as well as maculopapular rash, pruritus, Stevens-Johnson syndrome, and toxic epidermal necrolysis have been reported. In postmarketing experience, diffuse edema, thickening, and sclerosing of the skin have been reported following paclitaxel administration. Paclitaxel has been reported to exacerbate signs and symptoms of scleroderma. Reports of asthenia and malaise have been received as part of the continuing surveillance of paclitaxel safety. In the Phase 3 trial of paclitaxel 135 mg/m 2 over 24 hours in combination with cisplatin as first-line therapy of ovarian cancer, asthenia was reported in 17% of the patients, significantly greater than the 10% incidence observed in the control arm of cyclophosphamide/cisplatin. Conjunctivitis, increased lacrimation, anorexia, confusional state, photopsia, visual floaters, vertigo, and increase in blood creatinine have been reported. To report SUSPECTED ADVERSE REACTIONS, contact TEVA USA, PHARMACOVIGILANCE at 1-866-832-8537 or drug.safety@tevapharm.com; or FDA at 1-800-FDA-1088 or fda.gov/medwatch. All patients should be premedicated prior to paclitaxel injection administration in order to prevent severe hypersensitivity reactions. Such premedication may consist of dexamethasone 20 mg PO administered approximately 12 and 6 hours before paclitaxel injection, diphenhydramine (or its equivalent) 50 mg IV 30 to 60 minutes prior to paclitaxel injection, and cimetidine (300 mg) or ranitidine (50 mg) IV 30 to 60 minutes before paclitaxel injection. For patients with carcinoma of the ovary, the following regimens are recommended (see CLINICAL STUDIES, Ovarian Carcinoma) For patients with carcinoma of the breast, the following is recommended; (see CLINICAL STUDIES, Breast Carcinoma) For patients with non-small cell lung carcinoma, the recommended regimen, given every 3 weeks, is paclitaxel injection administered intravenously over 24 hours at a dose of 135 mg/m 2 followed by cisplatin, 75 mg/m 2. For patients with AIDS-related Kaposi's sarcoma, paclitaxel injection administered at a dose of 135 mg/m 2 given intravenously over 3 hours every 3 weeks or at a dose of 100 mg/m 2 given intravenously over 3 hours every 2 weeks is recommended (dose intensity 45 to 50 mg/m 2 /week). In the 2 clinical trials evaluating these schedules (see CLINICAL STUDIES, AIDS-Related Kaposi's Sarcoma), the former schedule (135 mg/m 2 every 3 weeks) was more toxic than the latter. In addition, all patients with low performance status were treated with the latter schedule (100 mg/m 2 every 2 weeks). Based upon the immunosuppression in patients with advanced HIV disease, the following modifications are recommended in these patients For the therapy of patients with solid tumors (ovary, breast, and NSCLC), courses of paclitaxel injection should not be repeated until the neutrophil count is at least 1500 cells/mm 3 and the platelet count is at least 100,000 cells/mm 3. Paclitaxel injection should not be given to patients with AIDS-related Kaposi's sarcoma if the baseline or subsequent neutrophil count is less than 1000 cells/mm 3. Patients who experience severe neutropenia (neutrophil < 500 cells/mm 3 for a week or longer) or severe peripheral neuropathy during paclitaxel injection therapy should have dosage reduced by 20% for subsequent courses of paclitaxel injection. The incidence of neurotoxicity and the severity of neutropenia increase with dose. Given the possibility of extravasation, it is advisable to closely monitor the infusion site for possible infiltration during drug administration (see PRECAUTIONS, Injection Site Reaction). Upon preparation, solutions may show haziness, which is attributed to the formulation vehicle. No significant losses in potency have been noted following simulated delivery of the solution through IV tubing containing an in-line (0.22 micron) filter. Data collected for the presence of the extractable plasticizer DEHP [di-(2-ethylhexyl)phthalate] show that levels increase with time and concentration when dilutions are prepared in PVC containers. Consequently, the use of plasticized PVC containers and administration sets is not recommended. Paclitaxel injection solutions should be prepared and stored in glass, polypropylene, or polyolefin containers. Non-PVC containing administration sets, such as those which are polyethylene-lined, should be used. Paclitaxel injection should be administered through an in-line filter with a microporous membrane not greater than 0.22 microns. Use of filter devices such as IVEX-2 ® filters which incorporate short inlet and outlet PVC-coated tubing has not resulted in significant leaching of DEHP. The Chemo Dispensing Pin™ device or similar devices with spikes should not be used with vials of paclitaxel injection since they can cause the stopper to collapse resulting in loss of sterile integrity of the paclitaxel injection solution. Iss. 7/2015 Manufactured In The Netherlands By Pharmachemie B.V. Haarlem, The Netherlands PREMIERProRx™ is a trademark of Premier, Inc., used under license. PREMIER ProRx TM Read this patient information leaflet before you start taking paclitaxel. Lehetnek új információkat. Ez az információ nem helyettesíti a beszélt az egészségügyi szolgáltató a saját betegségével vagy kezelésével kapcsolatban. What is the most important information I should know about paclitaxel? Paclitaxel can cause serious side effects including death. Serious allergic reactions (anaphylaxis) can happen in people who receive paclitaxel. Anaphylaxis is a serious medical emergency that can lead to death and must be treated right away. Tell your healthcare provider right away if you have any of these signs of an allergic reaction Your healthcare provider will give you medicines to lessen your chance of having an allergic reaction. What is paclitaxel? Paclitaxel is a prescription medicine used to treat some forms of It is not known if paclitaxel is safe or effective in children. Who should not receive paclitaxel? Do not receive paclitaxel if What should I tell my healthcare provider before receiving paclitaxel? Before receiving paclitaxel, tell your healthcare provider about all your medical conditions, including if you Mondd meg az egészségügyi szolgáltató az összes a gyógyszerek szedése, beleértve a vény nélkül kapható gyógyszereket, vitaminokat és gyógynövény készítményeket. Ismerje a gyógyszer szedése. Keep a list of them and show it to your healthcare provider and pharmacist when you get a new medicine. How will I receive paclitaxel? • Paclitaxel is injected into a vein (intravenous [IV] infusion) by your healthcare provider. Your healthcare provider will do certain tests while you receive paclitaxel. What are the possible side effects of paclitaxel? Tell your healthcare provider right away if you have The most common side effects of paclitaxel include Mondd meg az egészségügyi szolgáltató, ha bármilyen mellékhatás, ami zavar téged, vagy, hogy nem megy el. These are not all the possible side effects of paclitaxel. További információért, kérdezze meg az egészségügyi szolgáltató vagy gyógyszerészét. Hívjon orvost az orvosi tanácsot mellékhatásai. Lehet jelentést mellékhatások FDA 1-800-FDA-1088. General information about the safe and effective use of paclitaxel. Medicines are sometimes prescribed for purposes other than those listed in a patient information leaflet. Do not use paclitaxel for a condition for which it was not prescribed. Do not give paclitaxel to other people, even if they have the same symptoms that you have. Mert számukra ártalmas lehet. This patient information leaflet summarizes the most important information about paclitaxel. Ha szeretne több információt, beszéljen meg az egészségügyi szolgáltató. You can ask your pharmacist or healthcare provider for information about paclitaxel that is written for health professionals. For more information call 1-888-838-2872. What are the ingredients in paclitaxel? Active ingredient: paclitaxel Inactive ingredients include: polyoxyl 35 castor oil, anhydrous citric acid, and dehydrated alcohol. What is cancer? Under normal conditions, the cells in your body divide and grow in an orderly, controlled way. Cell division and growth are necessary for the human body to perform its functions and to repair itself, when necessary. Cancer cells are different from normal cells because they are not able to control their own growth. The reasons for this abnormal growth are not yet fully understood. A tumor is a mass of unhealthy cells that are dividing and growing fast and in an uncontrolled way. When a tumor invades surrounding healthy body tissue, it is known as a malignant tumor. A malignant tumor can spread (metastasize) from its original site to other parts of the body if not found and treated early. *Polyoxyl 35 castor oil is further purified by Corden Pharma before use. Iss. 7/2015 Manufactured In The Netherlands By Pharmachemie B.V. Haarlem, The Netherlands PREMIERProRx™ is a trademark of Premier, Inc., used under license A paclitaxel Injekció 30 mg (6 mg/mL) 5 mL Multidose Vial CAUTION: Dilution required prior to IV use. Read package insert. PHARMACIST: PLEASE DISPENSE WITH ATTACHED PATIENT INFORMATION LEAFLET PREMIER ProRx™ A paclitaxel Injekció 100 mg (6 mg/mL) 16.7 mL Multidose Vial CAUTION: Dilution required prior to IV use. Read package insert. PHARMACIST: PLEASE DISPENSE WITH ATTACHED PATIENT INFORMATION LEAFLET PREMIER ProRx™ A paclitaxel Injekció 300 mg (6 mg/mL) 50 mL Multidose Vial CAUTION: Dilution required prior to IV use. Read package insert. PHARMACIST: PLEASE DISPENSE WITH ATTACHED PATIENT INFORMATION LEAFLET PREMIER ProRx™